چالش های ویرایش ژنوم (Gene editing)
رستم عبداللهی |
۲۸ مرداد ۱۳۹۷

اخیرا مقاله ای  از Hener Simianer ادیتور مجله Animal breeding and Genetics منتشر شد که لازم دانستم خلاصه ای از آن را در اینجا برای شما بنویسم.

با توجه به اینکه امروزه در علم ژنتیک صحبت زیادی از فناوری CRISPR/Cas9 می شود، در این مقاله سوالاتی ذکر شده تا مشخص گردد آیا فناوری CRISPR/Cas9 میتواند برای بهبود صفات اقتصادی به ویژه در اصلاح نژاد دام مفید واقع شود یا خیر؟ سوالات و پاسخ ها به شرح زیر هستند!

  • آیا تعداد کافی مکان ژنومی برای gene editing بر روی ژنوم گونه مورد نظر وجود دارد؟

از آنجایی که صفات کمی یا کیفی وراثت پذیری غیر صفر دارند بدون شک توسط تعدای ژن کنترل می شوند، لذا واضح است که این پتانسیل وجود دارد جایگاهایی موثر بر این صفات شناسایی شوند. اما جایگاهایی که قرار است هدف ویرایش ژن قرار گیرند باید یکسری خصوصیات خاص داشته باشند: مثلاً باید بخش قابل توجهی از واریانس ژنتیکی صفت را توجیه کنند، اثرات انها باید مستقل از خانواده و جمعیت باشد یعنی باید در جمعیت های دیگر و نژادهایی دیگر نیز قابل مشاهده باشد. اثر این جایگاه باید به شرایط محیطی مرتبط نباشد.  با این حال، بیشتر مطالعاتی که تاکنون در دام های اهلی انجام شده به این نتیجه رسیده اند که صفات مهم اقتصادی معماری پلی ژنی دارند (Boyle et al., 2017, Cell, 169: 1177-1186)، یا به عبارتی معماری omnigenic”” دارند یعنی اینکه همه ژن­ها، مسیرهای بیوشیمیایی و ساختارهای تنظیمی در داخل یک سلول آنچنان به هم مرتبط هستند که کنترل ژنتیکی توسط تمام ژنوم انجام می­شود. در این زمینه اخیراً مقالاتی منتشر شده که نشان داده است توانایی پیش­بینی با کمک نشانگرهایی که سرتاسر ژنوم را پوشانده هستند بیشتر از نشانگرهایی است که در مناطق ژنی واقع شده­ اند و بنابراین عقیده بنده این است که هر کدام از SNPهایی که بر روی ژنوم قرار دارند نقشی در بروز صفات کمی به صورت مستقیم یا غیر مستقیم دارند و هنوز هم پیش بینی فنوتیپ با کمک کل ژنوم بهترین روش برآورد ارزش اصلاحی یا ارزش ژنتیکی یک فرد است (Morota et al., 2014 BMC genomics; Abdollahi-Arpanahi et al., 2016, GSE; Abdollahi-Arpanahi et al., 2017, JDS).

  • آیا فناورهایی­ها و مطالعات ما توانایی این را دارند که این مکان­های ژنومی را شناسایی کنند؟

شناسایی مکان های ژنی هدف برای CRISPR از چالش های اساسی مطالعات ژنومی در صفات پلی ژنی یا omnigenic است زیرا که شناسایی جایگاه ( Mapping) به تنهایی کافی نبوده و ابتدا باید مطمئن شویم آیا جایگاه شناسایی شده واقعا یک واریانت سببی (causal motif) هست یا خیر؟! برای اینکه مشخص شود آیا یک جایگاه واقعا، اثر مورد نظر را دارد پروسه طولانی باید طی شود و برای ناکوت کردن لاین های سلولی (knockout tests in cell lines) و حیوانات (knockout animals) برای جایگاه هدف  از طریق CRISPR نگرانی هایی در ارتباط با سلامتی حیوانات و اخلاق علمی  پیش خواهد آمد. بنابراین چالش اینجاست که این پروسه طولانی و هزینه بر باید در هر سیکل از انتخاب انجام شود تا منجر به پیشرفت ژنتیکی شود.

  • آیا ویرایش مکان­های ژنی شناسایی شده منجر به فنوتیپ یا عملکرد مورد نظر خواهد شد؟ سوال پایانی این است اگر برای یک صفت پلی ژنی یک تک ژن ویرایش گردد چقدر میتواند موثر باشد و چه اتفاقی در فنوتیپ نهایی فرد دیده خواهد شد؟

در این مقاله مثال جالبی از مقایسه معماری ژنتیکی یک گاو با ساختار یک خودرو آورده شده است. فرض کنید شما قصد دارید سرعت خودرو را افزایش دهید (صفت: سرعت) اما شما نمی دانید سرعت خودرو را چه قطعه ای از ماشین افزایش می دهد و برای اینکار شما بین قطعات خودرو و سرعت ماشین باید ارتباط (association) آماری پیدا کنید. در ابتدا خصوصیات  یا ویژگی هایی یک میلیون خودرو را جمع آوری می کنید که این خصوصیات شامل رنگ، عرض، طول، ارتفاع، جنس و مواد صندلی، قیمت و … و نهایتا یک مطالعه Carwide association study انجام می دهید و به این نتیجه می رسید که بسیاری از خصوصیات خودرو با سرعت آن ارتباط دارند. از بین همه این خصوصیات، قیمت خودرو ارتباط بسیار معنی داری با سرعت خودرو دارد. با این وجود معلوم میشود که قیمت سرعت را زیاد نمی کند زیرا که زیاد کردن قیمت یک ماشین مشخص (پراید) منجر به افزایش سرعت نمی شود. عامل دیگر تعداد سیلندرهای خودرو هست. پس کاملا واضح است که یک خودرو Citroën 2CV دو سیلندری سرعت کندتری نسبت به یک Ferrari Testarossa با ۱۲ سیلندر دارد. با بررسی بیشتر می بینیم که بله تعداد سیلندر از نظر علم فیزیک نیز ارتباط معنی داری با قدرت ماشین دارد و باعث افزایش سرعت ماشین می شود. لذا با برداشتن سیلندرها (“knockout car) سرعت ماشین صفر و با غیر فعال کردن یکی یا دوتا از سیلندرها از قدرت ماشین کاسته شده و سرعت ماشین کم می شود. حال سوال این است اگر تعداد سیلندرهای  Citroën 2CV دوبرابر شود سرعت آن هم دوبرابر می شود؟ لزوماً اینطور نیست! لذا موتور یک ماشین معماری پیچیده ای دارد و لازمه افزایش تعداد سیلندر این است که تغییرات مهم دیگری در اجزائ دیگر ماشین انجام شود، مثلا ً ظرفیت کاربراتور، روکش میلنگ ها و … ارتقا داده شود. بنابراین زیاد کردن تعداد سیلندر بدون توجه به سایر اجزاء ماشین ممکن است منجر به خرابی یا افت عملکرد ماشین شود. در ساده ترین حالت اگر هم سرعت ماشین بیشتر شد حداقل لازم است قدرت ترمزهای ماشین بیشتر شود تا امنیت رانندگی تضمین شود.

 با وجودی که مقایسه یک سیستم بیولوژیکی با یک سیستم مکانیکی ساخت انسان چندان منطقی نیست اما همین بس که بدانیم نباید انتظار داشت شناخت یک یا دو جایگاه ژنی و ویرایش آنها بدون توجه به سایر ژن ها و مکانیسم های درگیر بتواند تغییرات چشم گیری در عملکرد ایجاد کند یا دقیقا آن فنوتیپی که ما انتظار داریم بروز کند.

بدون شک ویرایش ژنوم پتانسیل این را دارد که برای صفات کیفی یا صفاتی که با تعداد محدودی ژن با اثر بزرگ موثر واقع شود اما برای اکثر صفات اقتصادی و صفات پیچیده  در اصلاح نژاد جای اما و اگرهای بسیاری باقی است. از طرفی خیلی از برنامه های اصلاحی مدرن بر روی صفاتی مانند ضریب تبدیل، تولید متان و آسایش و سلامتی دام ها تاکید دارند که به نظر میرسد نسبت به صفات تولیدی و تولیدمثلی، از نظر بیولوژیکی پیچیده تر هستند.

منابع برای مطالعه بیشتر:

Simianer, H. (2018). Of Cows and Cars. Journal of Animal Breeding and Genetics۱۳۵(۴), ۲۴۹-۲۵۰٫

Boyle, E. A., Li, Y. I., & Pritchard, J. K. (2017). An expanded view of complex traits: from polygenic to omnigenic. Cell۱۶۹(۷), ۱۱۷۷-۱۱۸۶٫

Morota, G., Abdollahi-Arpanahi, R., Kranis, A., & Gianola, D. (2014). Genome-enabled prediction of quantitative traits in chickens using genomic annotation. BMC genomics۱۵(۱), ۱۰۹٫

Abdollahi-Arpanahi, R., Morota, G., Valente, B. D., Kranis, A., Rosa, G. J., & Gianola, D. (2016). Differential contribution of genomic regions to marked genetic variation and prediction of quantitative traits in broiler chickens. Genetics Selection Evolution۴۸(۱), ۱۰٫

Abdollahi-Arpanahi, R., Morota, G., & Peñagaricano, F. (2017). Predicting bull fertility using genomic data and biological information. Journal of dairy science۱۰۰(۱۲), ۹۶۵۶-۹۶۶۶٫

 
avatar
3 Comment threads
2 Thread replies
0 Followers
 
Most reacted comment
Hottest comment thread
3 Comment authors
صادقرستم عبداللهیمحمد قادرزاده Recent comment authors
جدیدترین قدیمی ترین بیشترین رای
محمد قادرزاده
محمد قادرزاده

با سلام این پست مطلب به روزی را مورد بررسی قرار داده است، منتها دیدگاه های مطرح شده بیشتر جنبه اصلاح نژادی و نگاه کلی دارند، در تکمیل بحث های مطرح شده باید عرض شود، به زبان ساده میشه گفت کریسپر به مفهوم کلی به منظور جدا کردن و بریدن ژن معیوب از ترکیب ژنتیکی می باشد، به همین دلیل باید توجه داشت مهمترین چالش مولکولی در زمینه این تکنولوژی افزایش دقت سیستم است که گاهی منجر به برش های نابجا می شود و خساراتی را به بار می آورد و یکی از اصلی ترین چالش های این تکنیک است… بیشتر

صادق
صادق

با سلام سپاس فراوان واقعا لذت بردیم مثل همیشه آپدیت. خوشحال کننده بود که تمام مقالات در این زمینه با همکاری خودتون بود. سوالی که دارم اینکه ، ویرایش ژنوم در صورت انجام شدن در سطح وسیع و برای صفات با وراثت بالا و پایین کیفی و کمی آیا میتونه حیوانی ایجاد کنه که از همه لحاظ پرفکت باشه ؟؟ چون رابطه متقابل بین محیط و ژنتیک وجود دارد آیا کریسپر برای اصلاح حیوانات در مناطق مختلف باید متفاوت عمل کند ؟ به نظرتون بحث GWAS با پیشرفت علم کریسپر دیگه میتونه حرفی برای گفتن داشته باشه ؟ به نظرتون… بیشتر

محمد قادرزاده
محمد قادرزاده

سلام آقای محمدیان در مورد آینده کارها و تحقیقات اصلاح نژادی با توجه به شتاب علمی تکنولوژی، پیش بینی در صدر بودن یک زمینه خاص خیلی سخته! به نظر میرسه احتمالا ویرایش ژنوم، هوش مصنوعی و کد نویسی در صدر مسائل مرتبط با اصلاح دام در آینده باشند علی رغم کمبودها و کاستی ها این شیوه ها اما باید توجه داشت نیاز جامعه و ذائقه افراد نیز جهت تامین غذا و پروتئین حیوانی به چه سمت و سویی هستش؟!! به عنوان مثال جدا از زمینه های اشاره شده در این پست دانشمندانی مثل دکتر Joan.J. Loor با زمینه های تحقیقاتی… بیشتر