From infinitesimal to omnigenic model: All genes affect every complex trait
رستم عبداللهی |
۱۹ خرداد ۱۳۹۸

Recently a paper published in cell by Boyle et al. (2017) grabbed my attention. In this paper authors noted “for complex traits, association signals tend to be spread across most of the genome—including near many genes without an obvious connection to disease. We propose that gene regulatory networks are sufficiently interconnected such that all genes expressed in disease-relevant cells are liable to affect the functions of core disease-related genes and that most heritability can be explained by effects on genes outside core pathways. We refer to this hypothesis as an ‘‘omnigenic’’ model.”

It has been stated by Visscher and colleagues (2016) that pleiotropy may be ubiquitous, but “omnigenic model predicts that virtually any variant with regulatory effects in a given tissue is likely to have (weak) effects on all diseases that are modulated through that tissue. Many eQTLs are active in all tissues, and consequently these may have weak effects on most or even all traits.”

Boyle et al. (2017) refer to this form of pleiotropy as “network pleiotropy”. The authors argued that there is enrichment in molecular pathways related to a disease or complex traits and  a proportion of heritability falls outside the known pathways.

In conclusion, most complex traits are driven by enormously large numbers of variants of small effects, potentially implicating most regulatory variants that are active in diseaserelevant tissues. To explain these observations, we propose that disease risk is largely driven by genes with no direct relevance to disease, and propagated through regulatory networks to a much smaller number of core genes with direct effects. If this model is correct, then it implies that detailed mapping of cell-specific regulatory networks will be an essential task for fully understanding human disease biology.

All these together made me confident why infinitesimal model of Fisher (1918) still works well.

I believe that this paper gives a lot of food for thought and hope it will be useful for you as well. The Journal of Psychiatry and Brain Science published a special issue for the response papers to idea of omnigenic (https://jpbs.hapres.com/SpecialIssuesDOM.aspx), and a collection of slides by Cecile Janssens  on twitter (https://twitter.com/cecilejanssens/status/1134650360474275840) about “Why it is so hard to predict complex diseases and traits from DNA” is definitely worth a read either.

 

اخیرا مقاله ای  در مجله cell نوشته شده توسط Boyle  و همکاران (۲۰۱۷) توجهم را به خود جلب کرد که بر روی این بود هر ژنی که در یک بافت خاص نقش تنظیم کنندگی دارد بر روی اکثر بیماری ها و یا صفاتی که با آن بافت ارتباط دارند موثر است. ایشان در این مقاله ذکر کرده اند که به جای مطالعات Gene enrichments  باید روی network enrichment کار کرد و خواهید دید شبکه های مرتبط با صفات با بیولوژی مختلف با همدیگر در ارتباط هستند و ایشان ذکر می کنند وقتی می گوییم چندین ژن یک صفت را کنترل می کنند قبلا اگر منظور ۱۰ تا ۱۵ ژن بود الان منظور بیشتر از صدهزار ژن است. نویسندگان همچنین خاطر نشان کرده اند که بخش عمده ای از وراثت پذیری با ژن های کنترل میشوند که خارج از شبکه های اصلی واقع شده اند.

همانطوری که در مقاله vischer و همکاران (۲۰۱۶) ذکر شده پلیو تروپی یک پدیده کلی هست و اکثریت ژن ها نقش پلیوتروپی دارند در این مقاله ذکر شده که شبکه های ژنی هم میتوانند همزمان چند صفت را تحت تاثیر قرار دهند.

در کنار این مطالعه، مجموعه اسلایدهایی از Cecile Janssens در توییتر در ارتباط با چالش های پیش بینی فنوتیپ با استفاده از DNA به نمایش گذاشته شده، امیدوارم با مطالعه آنها در ک بهتری از موضوع داشته باشیم.

موضوع omnigenic آنچنان مورد توجه محققان ژنتیک کمی و مولکولی سراسر جهان واقع شد که مجله Psychiatry and Brain Science یک فصلا کامل را به پاسخ ها و نظرات نویسندگان راجع به این مقاله اختصاص داد (https://jpbs.hapres.com/SpecialIssuesDOM.aspx). مطمئنا بحث های موجود در این مقاله خوراک خوبی برای تفسیر نتایج مطالعات GWAS و Genomic Prediction خواهد بود.

References

Boyle, E. A., Li, Y. I., & Pritchard, J. K. (2017). An expanded view of complex traits: from polygenic to omnigenic. Cell, ۱۶۹(۷), ۱۱۷۷-۱۱۸۶٫

Visscher, P.M., and Yang, J. (2016). A plethora of pleiotropy across complex traits. Nat. Genet. 48, 707–۷۰۸٫

 
avatar
2 Comment threads
0 Thread replies
0 Followers
 
Most reacted comment
Hottest comment thread
1 Comment authors
محمد قادرزاده Recent comment authors
جدیدترین قدیمی ترین بیشترین رای
محمد قادرزاده
محمد قادرزاده

با سلام زمانی در مورد eQTLs مقالات متعددی میخواندم، زمینه مطالعاتی جالبی است چند جمله ای می نویسم امید است برای خوانندگان مفید واقع شود: یک روش مؤثر در سیستم ژنتیکی (زیر مجموعه سیستم بیولوژی) تلفیق ژنومیک و ترانسکریپتومیکس بوسیله ی آشکارسازی QTLهای بیانی (eQTL) هاست. یک eQTL یک ناحیه ژنومی است که مرتبط با سطوح ترانسکریپتومی است و بر فنوتیپ تأثیر میگذارد. eQTLها میتوانند وراثت پذیری بالایی داشته باشند و اطلاعات فراوانی را برای کنترل بیان ژن فراهم میکنند. eQTLها میتوانند بصورت سیس و ترانس باشند: سیس در موقعیت نزدیک ژن کد کننده ترانسکریپت قرار گرفته است در حالیکه… بیشتر

محمد قادرزاده
محمد قادرزاده

معرفی یک پرتال علمی و پایگاه آنالیز داده های eQTLs بصورت آنلاین:
https://gtexportal.org/home/